Des détails sans précédent sur le cerveau grâce à des scanners dotés d’aimants de plus en plus puissants (revue Nature)

Par une matinée froide à Minneapolis en décembre dernier, un homme est entré dans un centre de recherche pour s’aventurer là où seuls les cochons étaient partis auparavant: dans la plus puissante machine d’imagerie par résonance magnétique (IRM) conçue pour balayer le corps humain.

Tout d’abord, il a revêtu une blouse d’hôpital et les chercheurs se sont assurés qu’il ne portait aucun métal sur son corps: piercings, bagues, implants métalliques ou stimulateurs cardiaques. N’importe quel métal pourrait être arraché par l’aimant extrêmement puissant de 10,5 teslas – pesant presque trois fois plus qu’un avion Boeing 737 et 50% plus puissant que les aimants les plus puissants approuvés pour un usage clinique.Quelques jours plus tôt, il avait passé un contrôle comprenant un test de base de son sens de l’équilibre afin de s’assurer que tout vertige provoqué par une exposition aux aimants pouvait être correctement évalué. Dans la salle d’IRM du Centre de recherche en résonance magnétique de l’Université du Minnesota, il s’est allongé dans un tube de 4 mètres de long, entouré de 110 tonnes d’aimant et de 600 tonnes de blindage en fer, pour une heure d’imagerie de ses hanches. dont le cartilage mince mettrait à l’épreuve les limites de la résolution de la machine.

Le directeur du centre, Kamil Ugurbil, attendait ce jour depuis des années.L’aimant a dû faire face à de longs délais, car il manquait d’hélium liquide pour le remplir. Après que la machine ait finalement été livrée, un jour de gel en 2013, il a fallu quatre ans d’essais sur des animaux et d’augmentation de la puissance du champ avant qu’Ugurbil et ses collègues n’aient plus à se soucier d’envoyer le premier humain. Même alors, ils ne savaient pas trop ce qu’ils verraient. Mais cela valait la peine d’attendre: lorsque le scan s’est matérialisé à l’écran, la résolution fine a révélé des détails complexes du cartilage très fin qui protège la prise de la hanche. «C’était extrêmement excitant et très enrichissant», déclare Ugurbil.

Le scanner, d’une valeur de 14 millions de dollars, est l’un des rares dans le monde à pousser l’IRM vers de nouvelles limites en matière de force magnétique. Aujourd’hui, les hôpitaux utilisent régulièrement des machines avec une intensité de champ de 1,5 T ou 3 T. Mais les scanners à ultra haut champ sont en hausse. Il existe déjà des dizaines de machines 7-T dans les laboratoires de recherche du monde entier et l’année dernière, le premier modèle 7-T a été autorisé pour une utilisation clinique aux États-Unis et en Europe. À l’extrême, trois scanners conçus pour les humains dépassent 10 T. En plus de la machine de l’Université du Minnesota, les chercheurs préparent deux appareils 11.7-T pour leurs premiers tests sur les personnes: un gigantesque scanner pour le corps entier au Centre NeuroSpin au CEA Saclay, près de Paris, et un plus petit pour les examens de la tête aux Instituts nationaux de la santé des États-Unis (NIH) à Bethesda, dans le Maryland. L’Allemagne, la Chine et la Corée du Sud envisagent de construire des scanners humains 14-T.

L’attrait des scanners à ultra haut champ est clair. Plus le champ magnétique est puissant, plus le rapport signal sur bruit est élevé, ce qui signifie que le corps peut être visualisé avec une résolution supérieure ou égale, mais plus rapidement. À 3 T, les appareils d’IRM peuvent résoudre des détails du cerveau aussi petits que 1 millimètre. Cette résolution peut aller jusqu’à 0,5 millimètre dans une machine 7 T – assez pour discerner les unités fonctionnelles dans le cortex humain et peut-être pour la première fois voir comment l’information circule entre les collections de neurones d’un cerveau humain vivant. Les scanneurs dont l’intensité du champ est encore supérieure devraient avoir un pouvoir de résolution au moins deux fois supérieur à celui des périphériques 7-T.

L’impulsion pour atteindre des forces de champ plus élevées présente une série de défis. Les scanners sont plus gros, plus chers et plus techniques. Ils nécessitent également plus d’attention à la sécurité. Les chercheurs affirment que le travail à 7 T a déjà permis de réaliser des gains pour les applications neuroscientifiques et cliniques: les cliniciens peuvent guider les électrodes pour les traitements de stimulation cérébrale profonde avec plus de précision, et pourraient également être en mesure de détecter l’arthrose à un stade plus précoce que possible. avant.

Les scanners offrent des détails qui n’étaient auparavant visibles que dans des échantillons post-mortem tranchés finement imagés par de puissants microscopes. «C’est une fenêtre que nous n’avons jamais vue dans le cerveau humain intact», a déclaré Ravi Menon, scientifique en neuroimagerie au Robarts Research Institute de la Western University à London, au Canada.

Si vous le construisez

La technologie IRM n’a pas beaucoup changé depuis le développement du premier scanner humain au milieu des années 1970. Le cœur de l’IRM est toujours un aimant supraconducteur en forme de tube, qui génère un champ électromagnétique statique qui réaligne une petite fraction des protons d’hydrogène dans les molécules d’eau. Une fois ces protons alignés, les bobines du scanner émettent une courte rafale d’ondes radioélectriques qui font osciller les champs magnétiques des protons. Lorsque l’éclatement de la radio est terminé, les protons libèrent de l’énergie, émettant un faible écho des ondes radio qui est détecté par les bobines réceptrices et donne une image de l’anatomie du cerveau et d’autres tissus.

Plus le champ magnétique est puissant, plus la fraction de protons alignés est grande et plus la différence d’énergie entre eux et ceux qui restent non alignés est grande. Cela produit un signal qui peut être mieux détecté par le bruit de fond. Mais chaque saut de force de champ comporte une certaine incertitude. «Au début de l’ère de l’IRM, de nombreux scientifiques pensaient que 0,5 T serait la force magnétique maximale pour l’IRM», car ils pensaient que la conductivité ionique des tissus vivants empêcherait les ondes radio de pénétrer suffisamment à l’intérieur du corps, explique Victor Schepkin de Laboratoire national américain de champs magnétiques élevés à Tallahassee, en Floride. Les années 1980 ont ensuite vu l’émergence de scanners de 1,5 T à usage clinique. Et en 2002, les scanners 3-T ont été approuvés. Même avant cela, les chercheurs réclamaient une intensité de champ plus élevée. les premiers scanners de recherche 7-T ont commencé à apparaître en 1999.

Le passage de 3T à 7T a présenté certains défis. Selon les chercheurs, les effets secondaires biologiques, bien que temporaires, sont plus prononcés: les gens peuvent avoir des vertiges lorsqu’ils entrent dans le scanner et en sortent. Lorsque des personnes se déplacent à l’intérieur de la machine, elles peuvent parfois voir des flashs blancs ou éprouver des mouvements oculaires involontaires appelés nystagmus.

Les tissus peuvent également surchauffer. Étant donné que les noyaux d’hydrogène résonnent à des fréquences plus élevées lorsque le champ augmente, les IRM à ultra-haut champ doivent utiliser des impulsions radio plus courtes et donc plus énergétiques pour faire vaciller les protons. Le tissu humain absorbe plus d’énergie de ces ondes. Donc, pour éviter de créer des points chauds – et de créer des images exploitables -, cette énergie doit être lissée autant que possible à l’intérieur du tube. Les chercheurs ont mis au point diverses méthodes pour y parvenir. Une des tactiques, explique Gregory Chang, radiologiste en santé musculo-squelettique à la faculté de médecine de l’Université de New York, consiste à générer les impulsions à l’aide d’un anneau d’émetteurs réglables individuellement disposés autour du patient.

La résolution fine est également une bénédiction mitigée, car elle rend les scanners extrêmement sensibles au moindre mouvement. Certains mouvements répétitifs du corps, causés par la respiration ou des battements de coeur, peuvent être modélisés et supprimés. Mais Menon dit que le plus gros défi à partir de 7 T – celui qui n’est pas présent dans les scanners à basse résolution – concerne les mouvements involontaires du cerveau à l’intérieur du crâne. «Si je tends les orteils pendant que je suis dans le scanner, mon cerveau bouge car mes orteils sont connectés au cerveau par la moelle épinière», dit Menon. Et grâce aux battements de coeur, ajoute-t-il, le cerveau palpite «à l’échelle du demi millimètre au millimètre». S’attaquer à ces artefacts est un domaine de recherche permanent, dit-il.

Malgré tout, disent les scientifiques, 7 T a déjà ouvert une nouvelle fenêtre sur le cerveau vivant en révélant des structures inférieures à 1 millimètre.Ce régime, surnommé l’échelle mésoscopique par les neuroscientifiques, n’était auparavant accessible que par les chirurgiens, explique Klaus Scheffler, responsable du centre de résonance magnétique de l’Institut Max Planck de cybernétique biologique de Tübingen, en Allemagne. Avec 7 T, Scheffler dit: «vous voyez tous les détails sans ouvrir le cerveau».

Parmi les structures révélées figurent les six couches du cortex cérébral, la région externe du cerveau de 3 millimètres d’épaisseur, responsable du niveau élevé de cognition de l’homme. Chaque couche a une spécialisation: l’une traite les entrées d’autres zones du cerveau, certaines informations de processus et d’autres encore transmettent les résultats de ce traitement à d’autres parties du cerveau. Le passage aux machines 7-T a permis aux chercheurs de mesurer l’activité relative dans différentes couches, ce qui peut révéler le chemin parcouru par ces informations. «C’est l’énorme progrès réalisé par rapport à l’imagerie à 3 T ou à 1,5 T», déclare Menon.“Normalement, nous disons simplement que A est connecté à B, et nous ne pouvons pas en dire beaucoup plus sur la manière dont l’information circule.”

Certaines équipes ont utilisé cette capacité pour mesurer l’activité au fur et à mesure que des personnes réalisent des tests de comportement ou des tests verbaux, et les résultats montrent que la manière dont l’activité dans différentes couches du cortex est vécue modifie d’autres processus dans différentes zones du cortex ( SJD Lawrence et al. NeuroImage http://doi.org / cwbr ; 2017 ). «Ce n’est pas seulement que la zone A est en charge de la vision, elle est également modulée par l’attention, l’humeur, la mémoire», explique Menon.«Et ce genre de questions est extrêmement difficile à explorer chez les modèles animaux. De toute évidence, ils ne pensent ni ne verbalisent pas comme nous le faisons. “Maintenant, avec des scans humains 7-T,” une image de la mémoire humaine est en train de naître qui était vraiment indisponible auparavant “, dit-il.

Les chercheurs espèrent également en apprendre davantage sur l’organisation en colonnes du cerveau. On pense que les colonnes corticales effectuent des calculs et répondent de manière préférentielle à des stimuli particuliers, tels que l’orientation des objets, bien que leur rôle exact dans ce contexte suscite de vives discussions. Mesurant environ 500 micromètres de diamètre, les colonnes sont perpendiculaires aux couches corticales et communiquent entre elles par des connexions dans l’une des couches moyennes. Si l’IRM pouvait mesurer l’activité cérébrale au niveau d’une colonne, les scientifiques pourraient l’utiliser pour tirer des conclusions sur les calculs dans des neurones individuels. Ce serait passionnant, car l’une des limites de l’IRM est qu’elle ne peut pas mesurer directement l’activité neuronale.

Les analyses IRM à 7 T fournissent également une meilleure mesure de la connectivité du cerveau, explique Ugurbil, impliquée dans le projet Human Connectome. L’effort de recherche, qui vise à cartographier complètement les liens entre les neurones du cerveau, a permis d’analyser 184 personnes à 3 T et 7 T. À 7 T, elles ont détecté beaucoup plus de réseaux de neurones et de connexions entre neurones qu’à 3 T ». Pour ce qui est de la traduction, de la prévision ou de l’étude des maladies humaines, cela reste à venir », a déclaré Ugurbil.

Mais Ugurbil affirme que les machines sont déjà prometteuses pour le diagnostic et le traitement cliniques. La stimulation cérébrale profonde, qui a été utilisée pour traiter de nombreuses personnes atteintes de la maladie de Parkinson, est souvent administrée en insérant une électrode dans le noyau sous-thalamique, une partie des noyaux gris centraux au fond du cerveau. L’IRM est utilisée pour aider les chirurgiens à positionner l’électrode. Une fois qu’elle semble être en place, l’électrode est activée pour déterminer si elle a atteint la bonne cible. Mais en utilisant des machines de 1,5 ou 3 T, «c’est un peu une expédition de pêche», dit Ugurbil. «Si vous n’êtes pas au bon endroit, vous devez extraire votre électrode et la réinsérer de manière légèrement différente.» Chaque fois, dit-il, il existe un risque de heurter un vaisseau sanguin et de provoquer un saignement. Les images prises avec des scanners 7-T éliminent tout ce problème. «Vous voyez votre cible, puis vous y allez: une pénétration et vous avez le résultat», dit-il.

Les analyses effectuées avec des machines 7-T ont également révélé davantage d’informations sur les symptômes et l’évolution de la sclérose en plaques. Les nouveaux médicaments pour la maladie ont permis de ralentir la progression des déficits moteurs, et l’espérance de vie et la qualité de vie des patients qui en ont résulté ont fait que des problèmes cognitifs ont été remarqués pour la première fois. «Un grand nombre de ces personnes présentent ce qu’ils pourraient décrire comme des symptômes ressemblant à un [trouble de l’hyperactivité avec déficit de l’attention]], explique Menon.«Nous n’avons jamais compris comment cela pourrait être jusqu’à présent.» À l’aide d’un scanner 7-T, le groupe de Menon a été en mesure de détecter des lésions dans des zones où elles n’avaient pas été observées auparavant, notamment le cortex préfrontal dorsolatéral, une zone responsable des fonctions exécutives, et des fonction de l’attention. «Historiquement, ceux-ci étaient assez difficiles à voir», dit-il. Ces lésions pourraient expliquer pourquoi les patients développent des symptômes cognitifs. Menon est impliqué dans un projet majeur «portant sur la relation entre la fonction cognitive et la localisation des lésions», dit-il.

Si une résolution plus élevée n’est pas nécessaire, les cliniciens peuvent également utiliser le rapport du signal sur un bruit plus élevé dans une IRM à champ ultra-élevé pour numériser simplement et plus rapidement, en créant ainsi des images en quelques secondes et non plus des images en quelques minutes, voir des heures. Pour les patients, cela peut faire une grande différence en termes de confort.

Les chercheurs peuvent également regarder au-delà de l’eau. À une intensité de champ égale ou supérieure à 7 T, l’IRM peut détecter non seulement les noyaux d’hydrogène, mais aussi les noyaux d’éléments plus lourds, tels que le sodium, le potassium, le phosphore et le fluor, qui ont une sensibilité intrinsèque à la résonance magnétique bien inférieure à celle des noyaux d’hydrogène.

Chang a utilisé le scanner 7-T de l’Université de New York pour examiner le sodium afin de détecter les modifications biochimiques pouvant laisser présager de l’arthrose. Les preuves suggèrent que, chez les personnes aux premiers stades de la maladie, «la concentration de sodium dans leur cartilage diminue sans que la structure du cartilage soit modifiée». Plusieurs autres groupes ont reproduit les résultats dans de petites études. Chang espère que, si elles tiennent le coup, cette approche pourrait être utilisée pour détecter l’arthrose suffisamment tôt pour éviter des dommages supplémentaires en modifiant le mode de vie et pour permettre aux chercheurs de réaliser des essais cliniques plus rapidement, car ils obtiennent un indicateur précoce de la maladie.

Au-delà de 7

Le scanner IRM le plus puissant au monde se trouve dans le laboratoire national américain sur les champs magnétiques élevés. Avec un espace intérieur de seulement 10,5 centimètres de diamètre, la machine 21.1-T est trop petite pour être utilisée sur des personnes. Schepkin et ses collègues y scannent de petits animaux. Ils ont utilisé le scanner pour étudier, par exemple, la concentration de sodium dans les tumeurs cérébrales de rat, et leurs résultats suggèrent que la quantité de sodium présente dans une tumeur peut indiquer sa résistance à la chimiothérapie ( VD Schepkin et al. Magn. Reson Med 67 , 1159-1166; 2012 ).

Au début, dit Schepkin, il y a eu une certaine hésitation à utiliser le scanner. «Nous avions pour règle que personne ne peut travailler seul près de l’aimant», explique-t-il. Cette règle n’est plus en vigueur, mais le groupe observe toujours une politique stricte de «non métal».

Il a fallu des années pour préparer le scanner, qui n’était pas une machine entièrement commerciale, pour les tests sur les animaux. Le processus a été tout aussi lent pour de nombreux nouveaux scanners de recherche humaine au-delà de 10 T. Le NIH, par exemple, attend actuellement le retour de son aimant 11,7-T. Après sa livraison en 2011, l’équipe a allumé et éteint trop rapidement certains composants du scanner, ce qui a provoqué une surchauffe de l’aimant et endommagé des câbles, a déclaré un chercheur en imagerie de l’agence. L’aimant avait besoin d’une reconstruction d’usine. il est attendu pour 2019. L’aimant de 5 mètres de diamètre destiné à l’IRM 11,7-T du Centre NeuroSpin en France a été livré en mai dernier. Le scanner devrait produire ses premiers balayages de cerveaux humains vivants en 2022.

Ugurbil a reçu l’autorisation de la US Food and Drug Administration en août 2017 pour scanner 20 personnes à l’aide de son IRM 10.5-T (l’homme en décembre était le premier). Il s’attend à scanner le premier cerveau humain dans quelques mois. Les balayages à cette intensité de champ sont au point où les chercheurs ne cherchent pas à répondre à des questions biomédicales, mais simplement à tester si le processus a des effets secondaires. Cependant, dit-il, «même les images de départ sont assez spectaculaires». Il fait partie d’un groupe discutant des efforts pour atteindre 20 T chez l’homme.

La quantité de chaleur générée par ces machines pourrait être encore plus problématique. Certains chercheurs ont émis l’hypothèse que les scanners fonctionnant au-dessus de 14 T pourraient également entraîner une ralentissement de la conductance nerveuse, stimuler les nerfs périphériques ou endommager l’ADN, bien que Schepkin affirme qu’il n’a observé aucun de ces effets chez les animaux jusqu’à présent, même à 21,1 T. Pourtant, Scheffler pense qu’à un moment donné, il y aura une limite de force de champ au-delà de laquelle nous ne pouvons pas aller sans endommager le corps: “Je ne pense pas que nous puissions aller toujours plus haut et plus loin.”